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來源：Being科學(xué) 作者：丁叮當(dāng)

肥胖是能量攝入和消耗之間的熱量不平衡造成的。熱量限制可以促進(jìn)減肥，也是治療非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和提高2型糖尿病患者胰島素敏感性的有效策略。

GDF15在肝臟和腎臟中高度表達(dá)，可保護(hù)小鼠免受肥胖和胰島素抵抗。在喂食高脂肪飲食的嚙齒動物中，憑借受體GFRAL的幫助，重組GDF15治療可導(dǎo)致體重減輕、減少肝臟脂肪變性并改善血糖控制。在研究小鼠體重減輕和藥物干預(yù)時，考慮熱量攝入、干預(yù)持續(xù)時間和飼養(yǎng)溫度之間的相互關(guān)系非常重要。

近日，麥克馬斯特大學(xué)的科研團(tuán)隊在《Nature》上發(fā)表題為“GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle”的研究文章，發(fā)現(xiàn)除了抑制食欲外，GDF15還抵消了能量消耗的補(bǔ)償性減少，與單獨(dú)的熱量限制相比，會引起更大的體重減輕和NAFLD的減少。

GDF15在卡路里限制期間維持能量消耗的這種作用，需要一個GFRAL-β-腎上腺素能依賴性信號軸，該信號軸增加小鼠骨骼肌中的脂肪酸氧化和鈣無效循環(huán)。GDF15-GFRAL通路的治療靶向，可能有助于在熱量限制期間維持骨骼肌的能量消耗。

為了更好地了解GDF15如何促進(jìn)減肥，研究人員在29°C環(huán)境下飼養(yǎng)小鼠，并喂食它們富含脂肪和果糖的西式飲食，促進(jìn)肥胖、胰島素抵抗和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），與人類疾病發(fā)展相似。

實(shí)驗結(jié)束時，接受1和5 nmol/kg GDF15治療的小鼠體重分別減少了13.6%和23.0%，而對照小鼠體重僅減少了約5%。重要的是，這種體重減輕是脂肪量的減少。與體重和肥胖的減少一致，1和5 nmol/kg GDF15降低了血清胰島素，而5 nmol/kg GDF15與對照相比改善了葡萄糖耐量和胰島素敏感性。這些數(shù)據(jù)表明，與單獨(dú)限制熱量相比，慢性環(huán)境中的GDF15可以更大程度地促進(jìn)體重減輕并降低胰島素抵抗。

NAFLD是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要因素，GDF15（1和5 nmol/kg）降低肝脂肪變性和NAFLD活性評分。肝臟RNA-seq數(shù)據(jù)顯示，與對照相比，GDF15改變了肝纖維化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組特征。此外，在用于預(yù)測人類NASH進(jìn)展的25個已知基因標(biāo)記中，GDF15下調(diào)了其中的20個，而僅上調(diào)1個基因。因此，GDF15降低NASH與減少熱量攝入無關(guān)。

為了檢查GDF15處理效果是否取決于溫度，研究人員隨后分別在21°C和29°C飼養(yǎng)小鼠。10天后，無論住房溫度如何，GDF15處理的小鼠繼續(xù)減肥，而對照小鼠則沒有。研究人員將小鼠放入代謝籠中，進(jìn)一步研究GDF15如何促進(jìn)減肥。與對照小鼠相比，GDF15治療的體重減輕增加與黑暗周期中能量消耗的維持有關(guān)，其能量消耗減少。無論溫度如何，GDF15保持能量消耗的效果都很明顯。并且，在所有條件下，21°C時的能量消耗明顯高于29°C時的能量消耗。這些數(shù)據(jù)表明，在21°C或29°C飼養(yǎng)的小鼠中，相較于通過維持能量消耗的熱量限制，GDF15治療超過10天可促進(jìn)體重減輕。

晝夜節(jié)律和進(jìn)食時間會影響能量消耗，甲狀腺激素三碘甲狀腺原氨酸是另一個有助于減少熱量限制的能量消耗的重要機(jī)制。因此，研究人員研究了GDF15在不同地點(diǎn)的效果。已知GDF15激活下丘腦-垂體軸，這表明這對于維持能量消耗可能很重要。然而，GDF15治療小鼠促甲狀腺激素（TSH）的水平?jīng)]有改變。因此，與熱量限制相比，GDF15保持能量消耗，與溫度、喂養(yǎng)時間或甲狀腺激素?zé)o關(guān)。

在21°C并喂食高脂肪飲食的小鼠中，Gfral敲除（KO）小鼠比野生型（WT）對照更肥胖，并且在7-10天內(nèi)對GDF15的食欲抑制作用具有抵抗力，但該受體是否影響GDF15在更長的治療期內(nèi)減少體重和NASH尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，與WT同窩小鼠相比，Gfral-KO小鼠具有更大的食物攝入量，對GDF15的食欲抑制作用具有抵抗力，體重更大。

GDF15可能通過獨(dú)立于GFRAL作用于骨髓細(xì)胞而在肝臟中表現(xiàn)出抗炎作用。數(shù)據(jù)表明，GDF15通過與食物攝入量減少無關(guān)的GFRAL依賴性機(jī)制減少NAFLD和肝臟炎癥。為了檢查GDF15是否通過GFRAL維持能量消耗，研究人員在GDF15治療19天后對WT和Gfral-KO小鼠進(jìn)行了研究。發(fā)現(xiàn)GDF15增加脂肪酸氧化，并通過需要GFRAL的機(jī)制防止熱量限制引起的能量消耗減少。

GFRAL僅在后腦中表達(dá)，表明GDF15可能通過腦-體組織回路增加能量消耗。除了三碘甲狀腺原氨酸的變化外，交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）活動的抑制是通過熱量限制和體重減輕來減少能量消耗的一個重要因素。為了測試GDF15治療是否可以通過增加SNS活性來促進(jìn)體重減輕，研究人員給WT小鼠和缺乏β1、β2和β3腎上腺素受體的小鼠（簡稱β-less小鼠）施用GDF15。

β-less小鼠對GDF15抑制食物攝入的作用反應(yīng)正常，但β-less小鼠對GDF15的作用具有抵抗力，以維持暗周期期間的能量消耗。β-less小鼠也能抵抗GDF15減少RER和增加脂肪酸氧化的作用。此外，用GDF15長期治療β-less小鼠并沒有比單獨(dú)配對喂養(yǎng)更多地減少體重。這些數(shù)據(jù)表明GDF15通過GFRAL-β-腎上腺素能信號軸增加能量消耗來促進(jìn)體重減輕。

為了檢查哪些組織可能促成這種效應(yīng)，研究人員在治療30天的小鼠中注射GDF15（1nmol/kg）后2小時測量了血清和組織去甲腎上腺素。數(shù)據(jù)表明GDF15不太可能通過脂肪組織中的β-腎上腺素能信號傳導(dǎo)刺激能量消耗。

β-腎上腺素能信號傳導(dǎo)還通過增加線粒體解偶聯(lián)蛋白和肌磷脂（SLN）的表達(dá)來增加骨骼肌中的鈣循環(huán)。研究人員發(fā)現(xiàn)GDF15治療小鼠的脛骨前肌中的去甲腎上腺素水平升高，GDF15增加了cAMP/PKA信號傳導(dǎo)，通過增加β-腎上腺素能信號，來增強(qiáng)骨骼肌中鈣循環(huán)的重要基因表達(dá)。

為了檢查基因表達(dá)的這些變化是否誘導(dǎo)肌肉代謝的功能變化，研究人員評估了脂肪酸氧化，發(fā)現(xiàn)GDF15處理改善了指長伸?。‥DL）的原位電刺激收縮，表明GDF15可能促進(jìn)氧化代謝。進(jìn)一步研究鈣無效循環(huán)對驅(qū)動肌肉耗氧的重要性，發(fā)現(xiàn)GDF15的長期治療沒有顯著增加基礎(chǔ)呼吸，通過添加丹曲林消除了呼吸的增加，表明GDF15通過鈣無效循環(huán)增強(qiáng)骨骼肌能量消耗，在維持熱量限制引起的能量消耗方面發(fā)揮著重要作用。此外，GDF15與臨床人群中SLN增加和NAFLD減少相關(guān)。

討論

GDF15處理小鼠的能量消耗維持，與骨骼肌去甲腎上腺素、脂肪酸氧化、氧氣消耗和鈣無效循環(huán)的增加有關(guān)。這種表型小鼠過度表達(dá)SLN也會促進(jìn)減肥，增加能量消耗和肌肉脂肪酸氧化，并減少肌肉疲勞。據(jù)估計，肌肉中的鈣循環(huán)約占全身能量消耗的15%。GDF15的鈣刺激呼吸增加了約30%，這意味著總能量消耗增加約5%。

鑒于GDF15對靶向骨骼肌產(chǎn)熱的不同作用，可以解釋當(dāng)與抑制食欲的基于腸促胰島素療法結(jié)合時，減重更多的觀察結(jié)果。未來的研究將調(diào)查GDF15-GFRAL的信號傳導(dǎo)、肌肉鈣循環(huán)和人類減肥前后的能量消耗之間的聯(lián)系，這對于進(jìn)一步確定該途徑在適應(yīng)性產(chǎn)熱中的治療潛力非常重要。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s-4

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