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來(lái)源：Being科學(xué) 作者：丁叮當(dāng)

肥胖是能量攝入和消耗之間的熱量不平衡造成的。熱量限制可以促進(jìn)減肥，也是治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和提高2型糖尿病患者胰島素敏感性的有效策略。

GDF15在肝臟和腎臟中高度表達(dá)，可保護(hù)小鼠免受肥胖和胰島素抵抗。在喂食高脂肪飲食的嚙齒動(dòng)物中，憑借受體GFRAL的幫助，重組GDF15治療可導(dǎo)致體重減輕、減少肝臟脂肪變性并改善血糖控制。在研究小鼠體重減輕和藥物干預(yù)時(shí)，考慮熱量攝入、干預(yù)持續(xù)時(shí)間和飼養(yǎng)溫度之間的相互關(guān)系非常重要。

近日，麥克馬斯特大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)在《Nature》上發(fā)表題為“GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle”的研究文章，發(fā)現(xiàn)除了抑制食欲外，GDF15還抵消了能量消耗的補(bǔ)償性減少，與單獨(dú)的熱量限制相比，會(huì)引起更大的體重減輕和NAFLD的減少。

GDF15在卡路里限制期間維持能量消耗的這種作用，需要一個(gè)GFRAL-β-腎上腺素能依賴性信號(hào)軸，該信號(hào)軸增加小鼠骨骼肌中的脂肪酸氧化和鈣無(wú)效循環(huán)。GDF15-GFRAL通路的治療靶向，可能有助于在熱量限制期間維持骨骼肌的能量消耗。

為了更好地了解GDF15如何促進(jìn)減肥，研究人員在29°C環(huán)境下飼養(yǎng)小鼠，并喂食它們富含脂肪和果糖的西式飲食，促進(jìn)肥胖、胰島素抵抗和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），與人類疾病發(fā)展相似。

實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，接受1和5 nmol/kg GDF15治療的小鼠體重分別減少了13.6%和23.0%，而對(duì)照小鼠體重僅減少了約5%。重要的是，這種體重減輕是脂肪量的減少。與體重和肥胖的減少一致，1和5 nmol/kg GDF15降低了血清胰島素，而5 nmol/kg GDF15與對(duì)照相比改善了葡萄糖耐量和胰島素敏感性。這些數(shù)據(jù)表明，與單獨(dú)限制熱量相比，慢性環(huán)境中的GDF15可以更大程度地促進(jìn)體重減輕并降低胰島素抵抗。

NAFLD是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要因素，GDF15（1和5 nmol/kg）降低肝脂肪變性和NAFLD活性評(píng)分。肝臟RNA-seq數(shù)據(jù)顯示，與對(duì)照相比，GDF15改變了肝纖維化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組特征。此外，在用于預(yù)測(cè)人類NASH進(jìn)展的25個(gè)已知基因標(biāo)記中，GDF15下調(diào)了其中的20個(gè)，而僅上調(diào)1個(gè)基因。因此，GDF15降低NASH與減少熱量攝入無(wú)關(guān)。

為了檢查GDF15處理效果是否取決于溫度，研究人員隨后分別在21°C和29°C飼養(yǎng)小鼠。10天后，無(wú)論住房溫度如何，GDF15處理的小鼠繼續(xù)減肥，而對(duì)照小鼠則沒(méi)有。研究人員將小鼠放入代謝籠中，進(jìn)一步研究GDF15如何促進(jìn)減肥。與對(duì)照小鼠相比，GDF15治療的體重減輕增加與黑暗周期中能量消耗的維持有關(guān)，其能量消耗減少。無(wú)論溫度如何，GDF15保持能量消耗的效果都很明顯。并且，在所有條件下，21°C時(shí)的能量消耗明顯高于29°C時(shí)的能量消耗。這些數(shù)據(jù)表明，在21°C或29°C飼養(yǎng)的小鼠中，相較于通過(guò)維持能量消耗的熱量限制，GDF15治療超過(guò)10天可促進(jìn)體重減輕。

晝夜節(jié)律和進(jìn)食時(shí)間會(huì)影響能量消耗，甲狀腺激素三碘甲狀腺原氨酸是另一個(gè)有助于減少熱量限制的能量消耗的重要機(jī)制。因此，研究人員研究了GDF15在不同地點(diǎn)的效果。已知GDF15激活下丘腦-垂體軸，這表明這對(duì)于維持能量消耗可能很重要。然而，GDF15治療小鼠促甲狀腺激素（TSH）的水平?jīng)]有改變。因此，與熱量限制相比，GDF15保持能量消耗，與溫度、喂養(yǎng)時(shí)間或甲狀腺激素?zé)o關(guān)。

在21°C并喂食高脂肪飲食的小鼠中，Gfral敲除（KO）小鼠比野生型（WT）對(duì)照更肥胖，并且在7-10天內(nèi)對(duì)GDF15的食欲抑制作用具有抵抗力，但該受體是否影響GDF15在更長(zhǎng)的治療期內(nèi)減少體重和NASH尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，與WT同窩小鼠相比，Gfral-KO小鼠具有更大的食物攝入量，對(duì)GDF15的食欲抑制作用具有抵抗力，體重更大。

GDF15可能通過(guò)獨(dú)立于GFRAL作用于骨髓細(xì)胞而在肝臟中表現(xiàn)出抗炎作用。數(shù)據(jù)表明，GDF15通過(guò)與食物攝入量減少無(wú)關(guān)的GFRAL依賴性機(jī)制減少NAFLD和肝臟炎癥。為了檢查GDF15是否通過(guò)GFRAL維持能量消耗，研究人員在GDF15治療19天后對(duì)WT和Gfral-KO小鼠進(jìn)行了研究。發(fā)現(xiàn)GDF15增加脂肪酸氧化，并通過(guò)需要GFRAL的機(jī)制防止熱量限制引起的能量消耗減少。

GFRAL僅在后腦中表達(dá)，表明GDF15可能通過(guò)腦-體組織回路增加能量消耗。除了三碘甲狀腺原氨酸的變化外，交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）活動(dòng)的抑制是通過(guò)熱量限制和體重減輕來(lái)減少能量消耗的一個(gè)重要因素。為了測(cè)試GDF15治療是否可以通過(guò)增加SNS活性來(lái)促進(jìn)體重減輕，研究人員給WT小鼠和缺乏β1、β2和β3腎上腺素受體的小鼠（簡(jiǎn)稱β-less小鼠）施用GDF15。

β-less小鼠對(duì)GDF15抑制食物攝入的作用反應(yīng)正常，但β-less小鼠對(duì)GDF15的作用具有抵抗力，以維持暗周期期間的能量消耗。β-less小鼠也能抵抗GDF15減少RER和增加脂肪酸氧化的作用。此外，用GDF15長(zhǎng)期治療β-less小鼠并沒(méi)有比單獨(dú)配對(duì)喂養(yǎng)更多地減少體重。這些數(shù)據(jù)表明GDF15通過(guò)GFRAL-β-腎上腺素能信號(hào)軸增加能量消耗來(lái)促進(jìn)體重減輕。

為了檢查哪些組織可能促成這種效應(yīng)，研究人員在治療30天的小鼠中注射GDF15（1nmol/kg）后2小時(shí)測(cè)量了血清和組織去甲腎上腺素。數(shù)據(jù)表明GDF15不太可能通過(guò)脂肪組織中的β-腎上腺素能信號(hào)傳導(dǎo)刺激能量消耗。

β-腎上腺素能信號(hào)傳導(dǎo)還通過(guò)增加線粒體解偶聯(lián)蛋白和肌磷脂（SLN）的表達(dá)來(lái)增加骨骼肌中的鈣循環(huán)。研究人員發(fā)現(xiàn)GDF15治療小鼠的脛骨前肌中的去甲腎上腺素水平升高，GDF15增加了cAMP/PKA信號(hào)傳導(dǎo)，通過(guò)增加β-腎上腺素能信號(hào)，來(lái)增強(qiáng)骨骼肌中鈣循環(huán)的重要基因表達(dá)。

為了檢查基因表達(dá)的這些變化是否誘導(dǎo)肌肉代謝的功能變化，研究人員評(píng)估了脂肪酸氧化，發(fā)現(xiàn)GDF15處理改善了指長(zhǎng)伸?。‥DL）的原位電刺激收縮，表明GDF15可能促進(jìn)氧化代謝。進(jìn)一步研究鈣無(wú)效循環(huán)對(duì)驅(qū)動(dòng)肌肉耗氧的重要性，發(fā)現(xiàn)GDF15的長(zhǎng)期治療沒(méi)有顯著增加基礎(chǔ)呼吸，通過(guò)添加丹曲林消除了呼吸的增加，表明GDF15通過(guò)鈣無(wú)效循環(huán)增強(qiáng)骨骼肌能量消耗，在維持熱量限制引起的能量消耗方面發(fā)揮著重要作用。此外，GDF15與臨床人群中SLN增加和NAFLD減少相關(guān)。

討論

GDF15處理小鼠的能量消耗維持，與骨骼肌去甲腎上腺素、脂肪酸氧化、氧氣消耗和鈣無(wú)效循環(huán)的增加有關(guān)。這種表型小鼠過(guò)度表達(dá)SLN也會(huì)促進(jìn)減肥，增加能量消耗和肌肉脂肪酸氧化，并減少肌肉疲勞。據(jù)估計(jì)，肌肉中的鈣循環(huán)約占全身能量消耗的15%。GDF15的鈣刺激呼吸增加了約30%，這意味著總能量消耗增加約5%。

鑒于GDF15對(duì)靶向骨骼肌產(chǎn)熱的不同作用，可以解釋當(dāng)與抑制食欲的基于腸促胰島素療法結(jié)合時(shí)，減重更多的觀察結(jié)果。未來(lái)的研究將調(diào)查GDF15-GFRAL的信號(hào)傳導(dǎo)、肌肉鈣循環(huán)和人類減肥前后的能量消耗之間的聯(lián)系，這對(duì)于進(jìn)一步確定該途徑在適應(yīng)性產(chǎn)熱中的治療潛力非常重要。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s-4

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